Клеточная CAR-T терапия – это инновационный и персонализированный методом лечения злокачественных заболеваний системы крови, который доступный далеко не в каждом медицинском центре в мире. Онкологии и онкогематологии клиники Sheba в Израиле прошли полный курс подготовки в ведущих медицинских учреждениях, которые практикуют CAR-T клеточную терапию, и рады предложить своим пациентам этот революционный метод лечения онкогематологических заболеваний.

Когда все в комплексе известные способы терапии рака крови оказываются неэффективными, лечение CAR-T-клетками позволяет не только добиться ответа у пациента, но и в некоторых случаях – достижения стойкой ремиссии. Важное преимущество такой терапии состоит также в том, что модификация CAR Т-лимфоцитов не только «учит» их разыскивать и уничтожать рак, но и инициирует в будущем размножение и рост в организме таких обученных клеток всего после одного введения. Таким образом, после инфузии CAR-T-клетки остаются в организме пациента и продолжают атаковать злокачественное новообразование в течение месяцев и даже лет, препятствуя рецидивам патологии.

В чем заключается суть CAR-T-клеточной терапии?

Химерный антигенный рецептор (CAR) – это искусственный рецептор, который создают путем генной инженерии, он позволяет клеткам иммунной системы Т-лимфоцитам активироваться и взаимодействовать с опухолевой клеткой. Молекула CAR имеет сложное строение, она как ключ подходит к замку (антигену) на поверхности раковой клетки.

CAR-рецепторы работают по принципу «самонаводящейся ракеты». Модифицированные Т-клетки, на поверхности которых экспрессируются эти рецепторы, вводят в организм, после чего они самостоятельно ищут, взаимодействуют и уничтожают очаги распространения злокачественной опухоли. При этом здоровым тканям CAR не наносят никакого вреда, так как на их поверхности нет соответствующих антигенов. Они есть только на поверхности злокачественных клеток. Поэтому такой вид лечения хорошо переносится большинством пациентов, в отличие от классической полихимиотерапии.

Антигены – это вещества, которые располагаются на поверхности клеток, с их помощью клеточные структуры взаимодействуют друг с другом. Каждая клетка или прочая частичка (своя либо чужая) имеет на поверхности уникальный набор антигенов (своего рода «паспорт»).

С первых недель внутриутробного развития иммунная система учится распознавать свои антигены, быть к ним толерантной, а также разыскивать чужеродные и уничтожать их, так как это несет в себе угрозу нашей внутренней среде. Опухолевые клетки имеют несколько механизмов, как можно обмануть иммунную систему и спрятаться, поэтому не все злокачественные клетки сразу же попадают в поле зрения иммунной системы. CAR-T модификация возвращает Т-лимфоцитам «зрение» и помогает активно разыскивать раковые клетки, которые спрятались, и уничтожать их.

CAR-T-клетки – это Т-лимфоциты, которые прошли этап генетической модификации в лабораторных условиях с целью находить и связываться с антигенами на конкретных раковых новообразованиях.

Кому показана CAR-T-клеточная терапия?

Клеточная терапия CAR показана в следующих случаях:

• При низкой эффективности или полном отсутствии положительных результатов 2-х или более курсов химиотерапии.
• Повторное возникновение рака после трансплантации костного мозга (ТКМ) или пересадки стволовых клеток.
• Устойчивому рецидиву заболевания, который не удается устранить с помощью химиотерапии.
• Рецидив повторяющегося онкологического заболевания (2 и более случаев).
• При невозможности выполнения ТКМ из-за состояния здоровья пациента или отсутствия соответствующего донора.

Сегодня активно идут клинические испытания новых препаратов для клеточной CAR-T терапии разных видов злокачественных опухолей. Одним из лидеров по изготовлению этого типа иммунобиологических лекарств по праву считается фармацевтическая корпорация Новартис (Nоvartis). Уже получили одобрение соответствующих инстанций препараты для CAR-T терапии таких онкогематологических заболеваний:

• Острый лимфобластный лейкоз у взрослых и детей.
• Острый миелоидный лейкоз у взрослых и детей.
• Неходжкинская лимфома у взрослых и детей.
• Множественная миелома.

Этапы CAR-T-клеточной терапии

Данный метод лечения требует определенного количества времени – 2-3 месяца и выполняется в несколько этапов:

• Забор Т-клеток у пациента (аферез). С помощью специального прибора, умеющего отделять лейкоциты от других компонентов крови, в стационарных условиях у пациента отбирают необходимый биологический материал, который дальше отправляют в специальную генно-инженерную лабораторию для последующей модификации Т-клеток. Продолжительность этого этапа 2-4 часа.
• Непосредственно генетическая модификация Т-лимфоцитов. Это самый сложный и высокотехнологичный этап лечения. Осуществляется только в нескольких четко обозначенных генно-инженерных лабораториях в мире. Наибольшее количество таких лабораторий имеет фармацевтическая компания Новартис (лидер на сегодняшний день в области CAR-T-клеточной терапии). Но есть и другие лаборатории при больших медицинских центрах, сотрудники которых прошли специальное обучение и получили лицензию на изготовление модифицированных Т-клеток. Одной из таких клиник является медицинский центр Шиба в Израиле. В специальной лаборатории предварительно полученные Т-клетки от пациента генетически модифицируются для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR). Пока в процессе генетической модификации T-клетки пациента становится CAR-T-клетками, он проходит все необходимые обследования и анализы перед лечением. В это время пациенту также могут проводить дополнительную терапию, чтобы снизить активность заболевания (как правило, это химиотерапия), прежде чем начнется лечение с использованием CAR-T-клеток. Модификация Т-клеток длится около 3-4 недель.
• Размножение (клонирование) генетически модифицированных Т-клеток. Этот этап также проходит в специализированной лаборатории. После получения нужного количества CAR-T-клеток они замораживаются (криоконсервация), проходят контроль качества и отправляются особыми логистическими связями в клинику, где находится пациент. На этом этапе у пациентов МЦ Шиба есть преимущества, так как не нужно издалека транспортировать биологический материал, рискуя потерять его из-за несоблюдения условий транспортировки, холодовой цепи.
• Подготовка пациента. Перед процедурой инфузии CAR-T-клеток пациент проходит все необходимые обследования и назначается химиотерапия. Цель химиотерапевтического лечения – предотвратить отторжение CAR-T-клеток, способствовать их сохранению и дальнейшему размножению в организме пациента. Химиотерапевтическая лимфодеплеция проводится примерно за 3 дня до инфузии.
• Инфузия CAR-T-клеток. Лекарство вводят пациенту в кровоток путем инфузии. Она может выполняться в отделении клеточной иммунотерапии или в стационарном отделении больницы. Инфузия CAR-T-клеток длится около 5-30 минут. Этот процесс аналогичен переливанию крови.
• Атака злокачественных клеток. Сразу после инфузии начинается основной этап лечения – поиск и уничтожение раковых клеток CAR-T-клетками.
• Мониторинг состояния пациента на раннем этапе выздоровления. У определенного количества пациентов, получивших данную терапию, возможны побочные эффекты. В некоторых случаях они не являются тяжелыми, но иногда требуют наблюдения и коррекции в отделении интенсивной терапии, где есть все условия для специфического лечения. Ранний период выздоровления длится около 4 недель с момента инфузии.
• Дальнейшее наблюдение и отдаленные результаты. Врачи проинформируют пациента о частоте контрольных осмотров в период наблюдения в течение нескольких месяцев. Специалисты осуществляют тщательную оценку здоровья пациента и проверяют реакцию организма на терапию. В течение нескольких лет пациенту рекомендуют возвращаться в клинику для контрольных обследований, включающих анализ крови, очные осмотры, биопсию костного мозга, а также ПЭТ-КТ.
• Иногда терапия CAR-T-клетками имеет дополнительный этап – трансплантация костного мозга от алогенного донора. Это происходит из-за особенностей применения протоколов химиотерапии перед инфузией модифицированных Т-клеток. В медицинском центре Шиба применяют протокол лечения с пересадкой костного мозга и без таковой.

Побочные эффекты

CAR-терапия иногда вызывает побочные эффекты и осложнения. Она может снижать количество В-лимфоцитов в крови пациента. У некоторых людей наблюдается нейротоксичность (негативное влияние на нервную систему) или синдром цитокинового шторма.

Недостаток В-лимфоцитов – самый частый, но в то же время самый легкий побочный эффект. Такая лимфопения опасна тем, что приводит к дефициту гамма глобулинов (защитных антител). В таких ситуациях пациенту вводят донорские иммуноглобулины внутривенно, поэтому дефицит быстро компенсируется. После завершения CAR-терапии нормальное количество В-лимфоцитов самостоятельно восстанавливается.

Синдром цитокинового шторма – это грозное осложнение, которое может привести к шоковому состоянию. Чаще всего начинается с симптомов, похожих на грипп: повышение температуры, снижение артериального давления, нарушение функций внутренних органов, боль в мышцах, суставах и головная боль, спутанность сознания.

Преимущества клеточной терапии CAR

Применение при определенных онкогематологических заболеваниях CAR-T-клеточной терапии имеет ряд уникальных преимуществ:

• Это реальный, а порой и единственный шанс на достижение ремиссии болезни и продление жизни.
• Чем младше пациент, тем лучше прогноз. Метод отлично себя зарекомендовал именно у детей.
• Только одна инфузия и больше никаких дополнительных вмешательств в организм.
• Отсутствие системных побочных эффектов, как при химиотерапии или лучевой терапии.
• Возможность получить доступ к лечению из многих уголков мира, благодаря развитой сети логистических путей лабораторий, занимающихся CAR-T-клетками.

Стоимость CAR-T-клеточной терапии в зависимости от страны?

Самая высокая стоимость полного курса лечения CAR-T-клетками в США в лабораториях компании Новартис, впервые начавшей разработку и применение такого метода лечения. Приблизительная стоимость терапии 475 000 долларов. В Израиле цена такого лечения, в зависимости от ряда факторов, может быть значительно ниже – от 90 000 долларов. 

Каждый пациент Tel Aviv Medical Clinic имеет возможность получить доступ к этому инновационному и эффективному виду лечения онкологических заболеваний. Материал пациента (Т-клетки) может быть отобран в условиях клиники или ее партнеров в Израиле. После этого его отправляют на основной этап генетической модификации в одну из лабораторий Новартис (США) или в сертифицированную лабораторию МЦ Шиба (по выбору пациента). Благодаря развитой логистической системе и цепям поставок готовый персонализированный препарат для CAR-T терапии доставляют обратно в клинику, где непосредственно выполняется инфузия и последующее наблюдение за состоянием пациента и эффективностью лечения.