Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Самая распространенная форма лимфопролиферативного заболевания среди взрослого населения – хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Он встречается с частотой 20 случаев на 100 тысяч населения в возрасте после 60 лет, мужчины болеют в 2 раза чаще женщин.

Современная онкогематология находится на высоком уровне развития, особенно успешно лечат данные заболевания в Израиле. Отделение взрослой онкогематологии Tel Aviv Medical Clinic предлагает своим пациентам:

• Эффективную всестороннюю диагностику, которая занимает всего 3-4 рабочих дня.
• Только современные протоколы и клинические рекомендации.
• Индивидуальный подход к каждому пациенту.
• Мультидисциплинарный подход к каждому отдельному клиническому случаю.
• При необходимости врачи прибегают к новейшим, а иногда и экспериментальным, методикам лечения, таким как трансплантация костного мозга, иммунобиологическая терапия, терапия CAR-T клетками и другие передовые технологии.
• Для подбора идеального донора костного мозга специалисты ТАМС прибегают к услугам ультрасовременной HLA-лаборатории и локальной молекулярно-диагностической лаборатории.
• Наш медицинский центр является участником Национальной программы донорства костного мозга, в распоряжении которой имеется крупный банк стволовых гемопоэтических клеток. Таким образом, если у пациента нет генетически подходящего родственного донора, существует возможность прибегнуть к помощи этого банка и подобрать идеальную пару для трансплантации костного мозга.
• Лечением пациентов с ХЛЛ занимаются специалисты с мировым именем и большим практическим опытом.
• Применение химиопрепаратов последнего поколения – sapacitabine, laromustine, guadecitabine.
• Таргетная терапия и иммунобиологическая терапия с использованием современных и безопасных лекарств – ингибиторы FLT3, IDH, HDAC (vorinostat, panobinostat), BCL-2, моноклональные антитела (gemtuzumab ozogamicin), ингибиторы иммунных контрольных точек.
• Инновационная и эффективная CAR-T-клеточная терапия.

Команда онкогематологического отделения ТАМС тщательно разрабатывает все этапы диагностики и лечения, начиная с первичной консультации, заканчивая долгосрочным поддерживающим лечением и психологической реабилитацией.

Причины хронического лимфоцитарного лейкоза

К сожалению, точной причины развития лимфопролиферативных заболеваний на сегодняшний день неизвестно, но существуют факторы, действие которых может повышать риск развития лейкемии. Риск развития ХЛЛ повышается при:

• Наличие в анамнезе воздействия ионизирующего излучения (например, курс лучевой терапии по поводу другого злокачественного новообразования) или определенных химических веществ (например, бензола, некоторых пестицидов, полиароматических карбонатов, содержащихся в табачном дыме).
• Лечение определенными противоопухолевыми препаратами, включая алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы II и поддерживающую терапию леналидомидом после трансплантации аутогенных стволовых клеток.
• Заражение вирусами (например, Т-лимфотропным вирусом человека 1 и 2 типов, вирусом Эпштейна-Барр) в редких случаях может вызывать определенные формы лейкозов.
• Анамнез предыдущих гематологических нарушений, включая миелодиспластические синдромы, а также миелопролиферативные новообразования.
• Существующие генетические синдромы (например, анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Дауна, пигментная ксеродермия, синдром Ли-Фраумени).

Симптомы хронического лимфоцитарного лейкоза

Сначала данное лимфопролиферативное заболевание протекает бессимптомно на протяжении довольно большого времени. На этом этапе диагноз устанавливают по результатам анализов крови, выполненных случайно по другому поводу. Как правило, симптоматика ХЛЛ обычно появляется за несколько дней или недель до установления диагноза.

Наиболее распространенные симптомы связаны с нарушением гематопоэза (кроветворение в костном мозге) и с дальнейшим развитием:

• анемии (снижение эритроцитов и гемоглобина в крови),
• тромбоцитопении (снижение уровня тромбоцитов),
• лейкопении (снижение уровня лейкоцитов).

Анемия может проявляться утомляемостью, слабостью, бледностью кожных покровов, постоянным недомоганием, одышкой при физической нагрузке, частым сердцебиением и болью в грудной клетке.

Тромбоцитопения может привести к кровотечению в слизистых оболочках, появлению небольших кровоподтеков, точечных кровоизлияний/геморрагической сыпи, кровотечению из носа, кровоточивости десен и сильному менструальному кровотечению. Гематурия и желудочно-кишечные кровотечения редко развиваются. У пациентов могут возникнуть спонтанные внутричерепные или внутрибрюшные кровотечения.

Лейкопения может привести к высокому риску развития инфекций, включая бактериальную, грибковую и вирусную. У пациентов может наблюдаться лихорадка и тяжелая и/или рецидивирующая инфекция.

Инфильтрация органов лейкозными клетками приводит к увеличению печени, селезенки и лимфатических узлов. Инфильтрация костного мозга и костной ткани может вызвать боли в костях и суставах. Проникновение опухолевых клеток в ЦНС (центральную нервную систему) и менингеальная инфильтрация могут привести к поражению черепно-мозговых нервов, интенсивной и постоянной головной боли, зрительных или слуховых симптомов, измененного психического состояния и транзиторной ишемической атаке/инсульту.

Методы современной диагностики

Как известно, чем раньше установлен диагноз злокачественного заболевания, тем лучше прогноз и результат лечения. Поэтому качественная и быстрая диагностика – это очень важный этап. В ТАМС используется только современное оборудование экспертного класса, все наши врачи в совершенстве владеют всеми методиками обследования пациента с подозрением на ХЛЛ, умеют безошибочно интерпретировать полученные данные, что помогает им в создании современного, индивидуального и эффективного плана лечения.

Диагностическая программа при подозрении на ХЛЛ включает:

• Общий и биохимический анализы крови, определение в крови различных антител, оценка функции свертывающей системы крови и т.д.
• УЗИ органов и мягких тканей, лимфатических узлов. Выполнение пункционной биопсии под контролем УЗИ.
• Биопсия кости и аспирация костного мозга с последующим изучением миелограммы – современный метод, позволяющий диагностировать большое количество заболеваний крови.
• Биопсия лимфатических узлов с последующим цитологическим и гистологическим исследованием биоптата.
• Иммунофенотипирование клеток крови, опухолевых клеток – высокоинформативный метод верификации диагноза, позволяет установить, из каких именно клеток крови происходит опухоль, и какую схему терапии выбрать, чтобы лечение было наиболее результативным.
• Тестирование методом FISH (флуоресцентная гибридизация in situ). Позволяет выявить генетические мутации в атипичных клетках. Эта информация потом применяется для подбора индивидуальной схемы лечения.
• Современные методы медицинской визуализации активно используются в диагностике гематологических болезней и их осложнений. Много полезной информации врач получает с помощью цифровой рентгенографии, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, ПЭТ-МРТ, МСКТ, остеосцинтиграфии и их различных модификаций.
• Сцинтиграфия с галлием помогает визуализировать первичную опухоль и ее метастазы в организме пациента, после чего активно воздействовать на них.
• Люмбальная пункция с последующим исследованием ликвора может применяться у пациентов с подозрением на опухолевое поражение органов ЦНС при некоторых гематологических болезнях.
• Молекулярно-генетический анализ на определение мутационного статуса IgVH (тяжелых цепей иммуноглобулинов).

Генетическая диагностика

Все материалы после биопсии для проведения инновационных молекулярно-генетических исследований мы посылаем в лучшие генные лаборатории США. Это обязательная часть современной диагностики онкологических болезней.

Непосредственная причина возникновения многих опухолей – мутация в определенном гене. Пациенты, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными и у которых выявлены определенные мутации, продемонстрировали положительный ответ на таргетную терапию. Поэтому очень важно идентифицировать эти «генетические перестройки», что мы и делаем для наших пациентов.

Благодаря молекулярно-генетической диагностике мы можем найти эти мутации и подобрать наиболее эффективные схемы лечения, ведь от типа изменений зависит ответ на действие тех или иных препаратов.

Благодаря таким передовым методам диагностики мы уверены в правильности диагноза и эффективности выбранной лечебной тактики.

Также генетическая диагностика очень важна в плане первичной профилактики такого же заболевания у родственников пациента, ведь некоторые мутации могут передаваться по наследству, но не проявлять себя до поры, до времени. Зная, что человек является носителем мутации, за ним устанавливают регулярное медицинское наблюдение, что позволяет выявить заболевание на самых ранних стадиях в случае его манифестации.

Примеры современных генетических панелей тестирования для пациентов с ХЛЛ:

• BCLL | IGH Somatic Hypermutation Analysis, B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (B-CLL), Varies.
• P53CA | Hematologic Neoplasms, TP53 Somatic Mutation, DNA Sequencing Exons 4-9, Varies.
• CLLMD | Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Monitoring Minimal Residual Disease Detection, Flow Cytometry, Varies.

Полный перечень молекулярно-генетических исследований, которые предлагает ТАМС своим пациентам, можно просмотреть здесь. Все генетические анализы – это уникальные проверки, которые можно выполнить на базе ТАМС.

Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе очень варьируется. Некоторые пациенты даже без лечения живут от 5 до 20 лет, другим же при агрессивном течении болезни требуется современная комплексная терапия.

Основные прогностические факторы, которые оценивают у пациентов с ХЛЛ, это:

• время удвоения количества лимфоцитов
• носительство специфических генетических аномалий высокого риска тяжелого течения ХЛЛ – del(17p) и del(11q), немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина, экспрессия белка ZAP-70, присутствие CD38 на поверхности лейкозные клеток.

При своевременной диагностике и начатом вовремя лечении прогноз у взрослых пациентов с ХЛЛ благоприятный.

Современные методы лечения ХЛЛ

Одним из важнейших преимуществ лечения злокачественных заболеваний крови в ТАМС является применение комплексного подхода к каждому отдельному клиническому случаю. В борьбе с болезнью врач применяет весь доступный арсенал методов. Терапия всегда является комбинацией из двух, трех, а то и более методик. Как правило, схема лечения включает в себя системную медикаментозную химиотерапию в комбинации с лучевой терапией и трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. В некоторых случаях в лечебную программу добавляют определенные инновационные методики лечения (таргетные лекарства, препараты иммунобиологического действия, терапию CAR-T клетками и т.п.).

Химиотерапия – это основной способ лечения лейкоза. Для ликвидации максимального количества злокачественных клеток первый этап лечения включает в себя высокодозную полихимиотерапию. Достигнув стабильной ремиссии, пациенту назначают поддерживающие химиотерапевтические курсы, во время которых больному назначаются низкие дозы химиопрепаратов.

В ТАМС мы используем только качественные и безопасные препараты для химиотерапии проверенных известных производителей. Для лечения определенных лимфопролиферативных заболеваний крови применяют различные комбинации и схемы цитостатиков:

• протокол BEACOPP;
• протокол BEACOPP-esc;
• протокол BEACOPP-14;
• протоколы Stanford IV, Stanford V, схемы COPP, ABVD;
• протокол MOPP;
• протокол COPP;
• схема ChlVPP.

В каждом частном случае схему и протокол химиотерапии и иммунотерапии подбирает врач, исходя из диагноза, типа опухоли, состояния пациента, наличия сопутствующих проблем со здоровьем, ответа на лечение. В 2021 году в протоколы лечения наших пациентов с ХЛЛ были успешно внедрены химиопрепараты последнего поколения – sapacitabine, laromustine, guadecitabine.

Таргетная терапия – это вид иммунобиологической терапии, при которой лекарственные препараты действуют исключительно на злокачественные клетки, поэтому очень хорошо переносятся пациентами. В отличие от химиотерапии, таргетные препараты дают минимум побочных эффектов. Это сравнительно новое направление онкогематологии, применяемое как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами. Многочисленные исследования показали, что таргетная терапия значительно продлевает жизнь больных и улучшает ее качество.

Принцип действия таргетных препаратов, применяемых для лечения гемобластозов, заключается в безошибочном распознавании, подавлении синтеза и активности определенных ферментов, рецепторов и т.п., принимающих участие в образовании новых злокачественных клеток. Вследствие этого необходимые для жизнедеятельности процессы обмена блокируются исключительно в раковых клетках. Таргетная терапия не вызывает тяжелых побочных реакций, поэтому также рекомендована ослабленным больным.

Сегодня доступно к применению большое количество таргетных противоопухолевых препаратов нового поколения, например, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) – 2FLT3, IDH, HDAC (vorinostat, panobinostat), регуляторы апоптоза Bcl-2, моноклональные антитела (gemtuzumab ozogamicin), ингибиторы иммунных контрольных точек.

CAR-T-терапия – это инновационный метод иммунотерапии, относительно недавно внедренный в практику лечения гемобластозов. Методика основана на выработке у Т-лимфоцитов пациента способности оперативно распознавать клетки конкретной опухоли. Модификация и обучение, полученных у больного Т-лимфоцитов, осуществляются с помощью генно-инженерных лабораторных методик. Поскольку CAR-T-терапия связана с развитием побочных эффектов, ее не назначают ослабленным пожилым пациентам. В то же время, ее использование у детей и взрослых обеспечивает устойчивую ремиссию более чем в 92% случаев.

Лучевая терапия применяется в комплексном лечении гемобластозов. Дистанционное облучение злокачественного очага препятствует хаотическому разделению раковых клеток, способствует ослаблению болевого синдрома, устраняет определенные патологические симптомы, например отеки. При нейролейкозе воздействию ионизирующего облучения подвергаются структуры мозга, что существенно улучшает состояние пациента. В нашем медицинском заведении сеансы радиотерапии выполняются на современных установках, позволяющих точно облучать опухолевый очаг, минимально воздействуя на здоровые ткани.

Трансплантация костного мозга используется в комплексном лечении ХЛЛ. Процедура проводится в два этапа. Сначала пациенту назначается высокодозная химиотерапия, приводящая к полному угнетению кроветворной системы, после чего производится пересадка собственного (аутотрансплантация) или донорского (аллотрансплантация) костного мозга.

Существует несколько видов трансплантации костного мозга:

1. Аутологическая – пересадка гемопоэтических клеток самого пациента, которые предварительно были у него отобраны. Такая процедура применяется при отдельных заболеваниях, не имеющих в своей основе генетического фактора. К примеру, перед курсом химиотерапии у пациента проводят забор стволовых клеток костного мозга, а после завершения курса химиотерапии их вводят обратно в организм, благодаря чему восстанавливается нормальная продукция клеток крови. При лейкемиях почти не используется.
2. Алогенная – такая пересадка заключается во введении пациенту стволовых гемопоэтических клеток, отобранных у соответствующего донора. Это лучший метод при лечении злокачественных опухолей системы крови, особенно обусловленных генетически, в частности, лейкемий.

Перед пересадкой костного мозга пациенту обязательно проводят химиотерапию с целью уничтожения всех злокачественных клеток. Особенностью такого лечения является большая доза препаратов, при которых умирают не только все злокачественные клетки, но и здоровые клетки костного мозга. Поэтому в этот период (между химиотерапией и процедурой непосредственно подсадки и временем приживления нового костного мозга) организм становится абсолютно беззащитным перед любой инфекцией. Вот почему так важно соблюдать все правила противоинфекционного контроля, а чтобы минимизировать риски инфицирования пациента в этот период помещают в стерильный бокс.

После лечения пациент проходит восстановительный курс в центре реабилитационного клиники под наблюдением специалистов-реабилитологов высокого уровня. Это значительно улучшает прогноз и снижает отдаленные побочные эффекты от терапии.

В каждом отдельном случае решение о комбинации тех или иных методик лечения принимается совместно командой специалистов. Каждый человек и его болезнь отличаются, поэтому наши врачи, опираясь на свой опыт в лечении лейкозов, часто выходят за рамки стандартных протоколов, изменяя схемы лечения и дозы необходимых препаратов, методику облучения так, чтобы получить наилучшие результаты для своих пациентов.