Нейроэндокринные опухоли (НЭО)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа новообразований, развивающихся из клеток нейроэндокринной системы в различных областях организма. Это специальные клетки, функционирующие как часть эндокринной и нервной систем организма, которые встречаются по всему телу и имеют определенные секреторные характеристики. Нейроэндокринные опухоли классифицируют по их локализации (в какой части тела располагаются) и по типам секретируемых гормонов.

Основные области, в которых может развиваться нейроэндокринная опухоль:

• Желудочно-кишечный тракт: пищевод, желудок, кишечник (прежнее название – карциноидная опухоль).
• Поджелудочная железа.
• Легкие.
• Гипофиз.

Более редкие:

• Щитовидная железа.
• Кожа.
• Надпочечники.
• Тимус.
• Молочные железы.
• Простата.
• Почки.

Желудочно-кишечный тракт поражается в 66% случаев всех нейроэндокринных опухолей. 17% приходится на слепую кишку, 16% – на прямую. В 30% опухоль возникает в бронхолегочной системе. Заболевание диагностируется довольно поздно, половина больных на момент постановки диагноза уже имеет локорегиональные или отдаленные метастазы. К счастью, нейроэндокринные опухоли считаются довольно редкими – 2% всех злокачественных новообразований. Встречаются с одинаковой частотой и у женщин, и у мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза – 50-60 лет.

Большинство нейроэндокринных опухолей гипофиза являются аденомами (доброкачественными образованиями). Карциномы развиваются редко. Также в области турецкого седла могут развиваться менингиомы, краниофарингиомы, дермоидные кисты, метастазы. Опухоль, которая растет за пределы гипофиза, сдавливает зрительные тракты, сжимает или разрушает ткани железы, нарушает выработку гормонов.

НЭО могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Доброкачественные характеризуются медленным локальным ростом, то есть не выходят за пределы того органа, где возникли. Обычно не угрожают жизни человека, за исключением ситуаций, когда такие опухоли сдавливают окружающие ткани или смещают близлежащий орган. Злокачественные нейроэндокринные опухоли растут быстро, менее контролируемы, распространяются на окружающие ткани, дают метастазы.

Также нейроэндокринные опухоли делятся на функционирующие и нефункционирующие. Функционирующими называют те опухоли, которые секретируют много гормонов, что, в свою очередь, приводит к развитию яркой симптоматики и осложнений. Нефункционирующие не вырабатывают гормоны, но давать осложнения также могут. Обычно такая классификация используется в диагностике нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Вовремя начатое лечение нейроэндокринных опухолей злокачественного характера дает высокий процент 5-летней выживаемости – 95%, поэтому важно найти клинику, где работают квалифицированные специалисты данного направления. В Tel Aviv Medical Clinic работает команда квалифицированных врачей, занимающихся диагностикой и лечением НЭО уже на протяжении многих лет.

Мы предлагаем нашим пациентам:

• Индивидуальный подход. Наши специалисты не используют один стандартный шаблон для лечения всех пациентов с нейроэндокринными опухолями. Схема разрабатывается в индивидуальном порядке, учитывая особенности организма больного и его потребности, характеристики опухоли, ее модификации.
• Лечебные мероприятия основываются на мировых клинических рекомендациях и стандартах оказания медицинской помощи в онкологии.
• Мультипрофильный подход. Вами будет заниматься целая команда квалифицированных специалистов, принимающих решение в ходе консилиума.
• Отделения клиники ТАМС оснащены современным лечебно-диагностическим оборудованием. Все необходимые анализы и визуализационные методы исследования можно пройти за несколько дней.
• Пациенты Tel Aviv Medical Clinic с диагнозом нейроэндокринная опухоль могут стать участниками клинических исследований, причем абсолютно бесплатно, поскольку все затраты покрывают спонсоры проектов.
• Возможность проведения молекулярно-генетической диагностики, на основании результатов которой подбираются таргетные препараты, оценивается проводимое лечение и прогноз.
• Выполнение органосберегающих операций, использование робот-ассистирующей хирургии (DaVinci Xi), современных аппаратов для лучевой терапии с линейными ускорителями.
• Применение эффективных химиотерапевтических препаратов, подбор индивидуальной схемы лечения.

Нейроэндокринные опухоли: причины

В большинстве случаев нейроэндокринные опухоли имеют спорадический (случайный) характер, то есть под воздействием ряда внешних и внутренних факторов в абсолютно здоровых клетках возникает ряд мутаций, который приводит к их неконтролируемому делению и развитию опухоли. Но существуют и наследственные синдромы, которые повышают риск развития НЭО:

• Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН-1) – генетический синдром, проявляющийся доброкачественными образованиями околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы и/или гипофиза. Синдром обусловлен мутациями гена МЭН1, кодирующего ядерный белок менин, который подавляет рост опухолей. 
• Синдром Сиппла (МЭН-2А) – аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и опухолей паращитовидных желез. Причины синдрома – точечная мутация в RET-протоонкогене.
• Синдром фон Гиппеля–Линдау – синдром, обусловленный мутацией гена-супрессора опухолевого роста короткого плеча 3-й хромосомы (3p25-26). Проявляется гемангиобластомами мозжечка в сочетании с ангиомами спинного мозга, множественными кистами поджелудочной и почек.
• Нейрофиброматоз типа 1 (болезнь фон Реклингхаузена) – мутация гена NF1, локализирующегося на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) и кодирующего синтез нейрофибромина. Проявляется неврологической симптоматикой, деформацией костей, кожными нейрофибромами, оптическими глиомами.

Также существует ряд факторов-провокаторов, которые в совокупном действии повышают риск развития нейроэндокринной опухоли. К ним относятся хронические воспалительные процессы, вирусные заболевания, злоупотребление алкоголем, курение, нерациональное питание, химические вредности и т.д.

Поражение гипоталамо-гипофизарной области

В большинстве случаев причины развития нейроэндокринной опухоли гипофиза остаются неустановленными. Считается, что играют не последнюю роль:

• черепно-мозговые травмы;
• интоксикации;
• нейроинфекции;
• патологии беременности и родов;
• длительное применение оральных контрацептивов;
• абсцесс мозга;
• церебральная малярия и т.д.

Процесс развития нейроэндокринной опухоли проходит в несколько этапов, на каждом из которых включаются определенные генетические, гормональные, аутокринные и паракринные механизмы. Не последнюю роль играют факторы роста и гормоны гипоталамуса. Также существует теория, то изначально повреждения происходят в гипоталамусе, а нейроэндокринная опухоль гипофиза является следствием. Рилизинг-гормоны гипоталамуса стимулируют гипофиз, в результате чего происходит неконтролируемый рост железистых клеток.

Нейроэндокринные опухоли: симптомы

НЭО могут вообще не давать симптоматику или проявлять себя неярко, что затрудняет первоначальную диагностику. В случае выраженности клинических проявлений, они будут зависеть от расположения опухоли, скорости ее роста, распространения на близлежащие органы и ткани, секреции новообразованием гормонов. В связи с разнообразием симптоматики нейроэндокринная опухоль может маскироваться под другие заболевания, например, язвенную болезнь желудка, хронический гастрит, болезнь Крона, язвенный колит, бронхиальную астму, сахарный диабет, гипертоническую болезнь и даже менопаузу.

Нейроэндокринная опухоль, симптомы которой все же возникли, характеризуется:

• диареей;
• кишечной коликой;
• приливами;
• гиперемией (покраснением) кожных покровов;
• зудом и сухостью кожи;
• телеангиэктазиями (стойким расширением мелких сосудов);
• отеками;
• цианозом;
• болью и поражением суставов;
• потливостью;
• крапивницей;
• бронхоспазмом;
• слезотечением и др.

Диарея считается наиболее выраженным симптомом нейроэндокринной опухоли. Она становится частой, присоединяются боли в животе, тошнота и рвота. Частота походов в туалет может достигать 30 раз в сутки и более. Регулярная потеря жидкости приводит к обезвоживанию, нарушению жизненно-важных функций организма. Приливы – частое проявление функционирующих НЭО. Типичный прилив характеризуется резким покраснением лица, шеи и верхней части туловища. Со временем кожа на лице у таких больных приобретает стойкий синюшный оттенок, а в моменты приливов нос становится пурпурно-красным. Частота таких приливов варьирует от нескольких в сутки до нескольких в час.

Также пациенты с опухолью могут в той или иной степени жаловаться на мигрень, плаксивость, раздражительность, эмоциональную нестабильность, бессонницу, повышенную возбудимость, “страх смерти”.  

Отдельно стоит сказать о симптоматике заболеваний, возникающих на фоне опухолевого поражения гипоталамо-гипофизарной области головного мозга.

Акромегалия

Это синдром, который возникает на фоне избыточной выработки соматотропина – гормона роста. Почти всегда его причиной является аденома гипофиза (нейроэндокринная доброкачественная опухоль). При акромегалии секреция гормона роста начинается обычно в период от 20 до 40 лет. Если начинается после закрытия эпифизарных зон роста, проявляется гипертрофией тканей кистей и стоп, огрубением черт лица. Наблюдать за переменами во внешнем виде пациента можно с помощью его фото, сделанных в разные периоды жизни. Больной замечает, что у него значительно увеличился размер обуви, перчаток, колец.

Тело покрывается грубыми волосами, кожа утолщается и немного темнеет. Появляется повышенная потливость и неприятный запах пота. Нижняя челюсть увеличивается в размерах, голос становится более низким, хриплым, грубым, язык также увеличивается. Грудная клетка становится бочкообразной, внутренние органы также увеличиваются в размерах. Появляются проблемы с суставами, сердцем, другими железами внутренней секреции. Акромегалия часто сочетается с гипофизарным гигантизмом.

Болезнь Кушинга

Заболевание, которое часто развивается на фоне нейроэндокринной опухоли гипофиза под воздействием избыточной выработки гормона АКТГ. Клинические проявления:

• лицо приобретает лунообразную форму;
• кожа на лице краснеет;
• бычий горб – скопление жировой ткани в области шеи и над ключицами;
• стрии на коже (сначала розовые, а затем белесоватые растяжки);
• тонкие конечности и пальцы;
• атрофия и слабость мышц;
• повышение АД;
• остеопороз;
• частые кровоподтеки на коже;
• повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

Пролактинома

Доброкачественная гормонально-активная опухоль гипофиза, которая активно продуцирует гормон пролактин. Известно около 400 функций, выполняющихся этим гормоном. Наибольшую роль играет в период беременности и лактации. Гиперпролактинемия приводит к нарушению менструального цикла, галакторее, исчезновению волосяного покрова в паху и под мышками, увеличению грудных желез у мужчин, гипогонадизму, остеопорозу. Также пациенты жалуются на головокружение, тошноту и рвоту. 

Несекретирующая опухоль гипофиза и гипопитуитаризм

Нейроэндокринная опухоль гипофиза без признаков гормональной активности. Типичными признаками опухоли являются нарушение остроты зрения, головные боли. Для такой опухоли характерен гипопитуитаризм, то есть недостаточность одного или нескольких гормонов гипофиза. И уже в зависимости от того, какого именно гормона не хватает, развивается клиническая картина. Это может быть маленький рост, бесплодие, неспособность вырабатывать грудное молоко. Гипопитуитаризм может возникать и на фоне других опухолей, сдавливающих ткани всей передней доли гипофиза.

Несахарный диабет

Задняя доля гипофиза является местом, где запасается и выделяется вазопрессин – антидиуретический гормон. В случае ее сдавления опухолью или сдавления тканей гипоталамуса, принимающего непосредственное участие в выработке АДГ, может возникнуть несахарный диабет. Характерная симптоматика при наличии нейроэндокринной опухоли:

• жажда;
• сухость кожи и слизистых оболочек;
• полиурия – аномальное количество выделяемой мочи в сутки (может достигать 30 л);
• утомляемость;
• слабость;
• тошнота;
• рвота;
• запоры;
• судороги.

Краниофарингиома

Врожденная нейроэндокринная опухоль головного мозга, обычно доброкачественная, развивающаяся из эмбриональных клеток кармана Ратке (гипофизарного хода). Пациенты жалуются на нарушение остроты зрения и головную боль, боль в висках и над переносицей. К клиническим проявлениям опухоли относятся ожирение, сужение полей зрения, повышение внутричерепного давления, задержка роста, инфантилизм, несахарный диабет, расстройства сна, спутанность сознания, нарушение обоняния. У 25% больных наблюдаются эпилептические припадки. 

Современные методы диагностики

Нейроэндокринные опухоли, диагностика которых начинается со сбора анамнеза жизни и заболевания пациента, а также его физикального осмотра, требуют проведения лабораторных и инструментальных исследований, молекулярно-генетических тестов. Сбор анамнеза и жалоб позволяет выявить факторы, которые в дальнейшем могут повлиять на выбор тактики лечения. При физикальном осмотре врачи клиники ТАМС обращают внимание на кожные покровы больного, их цвет, тургор, проводится пальпация лимфатических узлов и органов брюшной полости, перкуссия и аускультация легких.

Лабораторные методы

Лабораторная диагностика нейроэндокринных опухолей включает следующие анализы:

• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• развернутая коагулограмма;
• биохимия;
• уровень глюкозы в крови;
• уровень электролитов;
• скрининг гормонов щитовидной железы, гипофиза, паратиреоидного гормона;
• уровень специфических биохимических маркеров.

При подозрении на феохромоцитому, параганглиому рекомендуется оценка уровня метилированных катехоламинов в крови или катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин). При всех типах нейроэндокринных опухолей – исследование хромогранина А в крови, при НЭО поджелудочной – панкреатического полипептида, при опухоли легких и тимуса – нейронспецифической енолазы. При подозрении на карциноид – анализ мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту.

В таблице указаны рекомендованные биохимические маркеры при различных клинических проявлениях нейроэндокринных опухолей.

Особенности лабораторной диагностики при опухолях гипоталамо-гипофизарной области

При каждом синдроме существует свой перечень лабораторных анализов, необходимых для подтверждения диагноза и уточнения его основной причины (взаимосвязи с опухолями гипофиза).

Болезнь Кушинга

1. Определение уровня свободного кортизола в моче. У пациентов со значительным повышением свободного кортизола (в 4 раза больше верхней допустимой границы) почти всегда будет подтвержден диагноз. Анализ проводится на протяжении 24 часов.
2. Тест с дексаметазоном. Вечером накануне диагностики пациент принимает перорально дексаметазон, а утром измеряется уровень кортизола в сыворотке крови. При болезни Кушинга показатели всегда выше, чем у здорового человека.
3. Кортизол в сыворотке и слюне. Выполняется при неоднозначных результатах теста с дексаметазоном.
4. АКТГ в плазме крови. Невозможность определить уровень гормона говорит о надпочечниковых причинах заболевания, а высокий уровень – о нейроэндокринной опухоли гипофиза.

Акромегалия

1. Определение уровня ИФР-1 в сыворотке. У больных показатели повышаются в 3-10 раз. Этот анализ используется не только для диагностики, но и для контроля эффективности лечения.
2. Уровень гормона роста. У здорового человека определяется в малых количествах или не определяется вовсе. У больных почти всегда повышен.

Пролактинома

1. Определение уровня пролактина. При опухоли гипофиза повышается в 5 и более раз. Если результаты находятся в сомнительном диапазоне, подтвердить диагноз может уменьшение размера очага поражения в ответ на медикаментозную терапию.
2. Анализы на Т4 и ТТГ. Позволяют исключить первичный гипотиреоз, определить истинную причину заболевания.

Несахарный диабет

1. Тест водной депривации. Самый простой метод диагностики дефицита вазопрессина. Утром натощак пациента взвешивают, после чего он не употребляет никаких жидкостей. Длительность теста может варьировать от 6-8 до 24 часов, что зависит от того, как сам человек его переносит. Каждый час измеряется вес пациента и показатели анализа мочи.
2. Уровень вазопрессина или копептина. На современном этапе этот анализ назначается редко, поскольку тест водной депривации, как правило, информативен.

Инструментальные методы

На втором этапе специалисты клиники ТАМС переходят к визуализационным методам исследования, чтоб найти саму опухоль, оценить ее расположение, размеры и т.д.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) используется для обнаружения нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости, также можно увидеть метастазы, например, в печень. Однако маленькие опухоли УЗИ не покажет, поэтому в таком случае назначается эндоскопическое УЗИ. Обычно пациент находится в легкой седации, поскольку во время выполнения процедуры врач может взять биопсию. В дальнейшем биоматериал отправляется в лучшие патогистологические лаборатории Израиля для проведения гистологического исследования.

КТ, МРТ и ПЭТ-КТ – важные диагностические методы исследования, которые позволяют определить локализацию и размер новообразования. Особенности подготовки врач расскажет в индивидуальном порядке. Чтоб обследовать пациента на предмет метастатического поражения, выполняется сцинтиграфия (сканирование с октреотидом, остеосцинтиграфия, сцинтиграфия с МИБГ).

Также используются эндоскопические методы (гастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия). Какой именно необходим метод диагностики в вашей ситуации, зависит от диагноза. Специалист может предложить проведение капсульной эндоскопии. Это современный метод исследования тонкого кишечника при помощи видеокапсулы, которую пациент проглатывает. По мере продвижения по кишечнику капсула фиксирует состояние слизистой оболочки при помощи фото- и видеосъемки, помогая таким образом обнаружить опухоль.

При диагностировании карциноидного синдрома специалист может дать направление на проведение эхокардиографии, поскольку некоторые нейроэндокринные опухоли могут вырабатывать большое количество гормонов, негативным образом влияющих на сердечные клапаны.

Генетическая диагностика

Также пациентам ТАМС доступна молекулярно-генетическая диагностика. На данный момент она является обязательным этапом диагностики злокачественных опухолей. Результаты исследования дают возможность оценить геномный профиль новообразования, на основании чего подбирается эффективное лечение, дается прогноз, оцениваются риски для других членов семьи (в случае выявления наследственных синдромов).

Удобно, что исследования проводятся непосредственно в Tel Aviv Medical Clinic, дополнительно обращаться никуда не нужно. Результаты будут готовы уже через несколько дней. В направлении молекулярно-генетической диагностики ТАМС признана одной из лучших клиник в Израиле.

При нейроэндокринных опухолях предлагаются следующие тесты:

• ENDCP | Hereditary Endocrine Cancer Panel, Varies
• NF1Z | Neurofibromatosis Type 1, NF1, Full Gene Analysis, Varie
• RETZZ | Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 Syndrome, RET, Full Gene Analysis, Varies
• PTNZ | PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, PTEN Full Gene Analysis, Varies
• VHLZZ | Von Hippel Lindau Syndrome, VHL, Full Gene Analysis, Varies

Для диагностики опухолей гипоталамо-гипофизарной области:

• NONCP | Neuro-Oncology Expanded Gene Panel with Rearrangement, Tumor

Нейроэндокринная опухоль: прогноз

В большинстве случаев НЭО являются доброкачественными опухолями и хорошо поддаются лечению. При злокачественных процессах уровень 5-летней выживаемости при раннем выявлении опухоли – 95%. Согласитесь, это неплохой результат. Тем более что врачи нашей клиники уже много лет занимаются пациентами с нейроэндокринными опухолями, используют современные методы диагностики и инновационные методы лечения, регулярно повышают свою квалификацию, пользуются мировыми клиническими рекомендациями.

Современное лечение

Лечение нейроэндокринной опухоли в ТАМС, как правило, комплексное. Оно состоит из комбинации нескольких методов. В большинстве случаев показано хирургическое вмешательство. Терапевтический вариант лечения применяется для контроля роста новообразования, уменьшения симптоматики. Иногда рекомендована химио- и лучевая терапия. В некоторых случаях выбирается наблюдательная тактика – лечение не назначается, но регулярно мониторится состояние пациента и самой опухоли.

Хирургия

Если нейроэндокринная опухоль находится в одном органе и не распространяется на близлежащие, единственное правильное решение – ее удаление. В некоторых случаях этого метода лечения будет достаточно, особенно если подтвердится, что опухоль доброкачественная. В случае распространения все равно проводится хирургическое вмешательство (циторедуктивная операция) – удаляются части опухоли и другие вторичные опухоли. При необходимости выполняется регионарная лимфодиссекция.

Если происходит блокада кишечника опухолью, в результате чего возникла кишечная непроходимость, ее устраняют. При распространении на печень также рассматривается вариант удаления части органа. Вопрос о трансплантации печени поднимается очень редко.

Доброкачественные опухоли гипофиза удаляются трансфеноидальным доступом – через носовую полость. Разрез выполняется под верхней губой или вдоль носовой перегородки. Также используется эндоскопический метод, в тяжелых случаях – краниотомия.

Лучевая терапия

Один из распространенных методов лечения нейроэндокринной злокачественной опухоли. Цель заключается в максимальном влиянии на раковое образование и минимальном – на здоровые клетки и ткани. При наружной дистанционной лучевой терапии используются аппараты с линейными ускорителями. Проводится в виде коротких ежедневных процедур.

Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) – современный метод лучевой терапии, который основывается на облучении опухоли непосредственно во время оперативного вмешательства. Радиолог размещает аппликатор на том участке, где было образование. Источник радиации пройдет по всем катетерам и доставит дозу радиации именно в это место. ИОЛТ позволяет уничтожить оставшиеся раковые клетки и предотвратить возможность рецидива.

Химиотерапия

Подбор препаратов будет зависеть от того, какой орган был поражен нейроэндокринной опухолью. В большинстве случаев используется при неоперабельных высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях. Среди назначаемых препаратов следующие:

• араноза;
• оксалиплатин;
• капецитабин;
• темозоломид;
• кальция фолинат;
• фторурацил;
• иринотекан;
• гемцитабин;
• цисплатин;
• этопозид;
• циклофосфамид;
• дакарбазин;
• винкристин.

Таргетная терапия

Это метод лечения с помощью таргетных препаратов – медикаментов, блокирующих рост клеток опухоли посредством влияния на специфические молекулы, которые принимают участие в канцерогенезе. Подбор препаратов выполняется в индивидуальном порядке после проведения молекулярно-генетических тестов.

Аналоги соматостатина

Соматостатин – гормон, который вырабатывается поджелудочной железой. Он может контролировать избыточное производство других гормонов, вызывающих появление приливов, диареи и одышки при нейроэндокринной опухоли. Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) помогают уменьшить симптоматику и сдерживают рост определенных типов нейроэндокринных опухолей.

Интерферон

Препараты интерферона используются в качестве монотерапии или в сочетании с аналогами соматостатина. Действие интерферона направлено на активизацию работы иммунной системы больного.

Агонисты дофаминергических рецепторов

Каберголин и бромокриптин назначаются для снижения гормона роста (эффективно у 30% пациентов) и в лечении нейроэндокринных опухолей, продуцирующих пролактин.

Клинические исследования

Нейроэндокринные опухоли, лечение которых не дает на 100% ожидаемого результата из-за запущенной стадии заболевания, например, при злокачественных новообразованиях, можно попытаться победить, принимая участие в клинических исследованиях. Это доступно для всех пациентов клиники ТАМС. Чтоб принять участие, необходимо лишь сказать о своем желании лечащему врачу. После проведения необходимых тестов и оценки вашего состояния врач внесет данные в базу. Огромным преимуществом является то, что участие в клинических исследованиях абсолютно бесплатно, поскольку все затраты на себя берут спонсоры проекта. Возможно, для кого-то это будет единственным шансом победить нейроэндокринную опухоль.